Радзиховский А.П., Мендель Н.А. Антибиотики при остром панкреатите: смена парадигмы? // Клин.хирургия. – 2009. — №7-8. – С.106-108.

АНТИБИОТИКИ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ: СМЕНА ПАРАДИГМЫ?

Радзиховский А.П., Мендель Н.А.

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика, кафедра общей и неотложной хирургии.

До недавнего времени в лечение пациентов с тяжелым острым панкреатитом (ОП) в ранние сроки заболевания выделяли три основных направления терапии: агрессивная жидкостная реанимация, адекватное обезболивание и профилактическое назначение антибактериальных препаратов [3, 6, 19]. В большинстве международных стандартов, принятых до 2005 года для уменьшения риска инфицирования панкреатического некроза (ПН) рекомендовали с профилактической целью системное назначение антибиотиков широкого спектра действия, причем доказательности этого тезиса присваивали наивысший уровень А [1, 29]. Однако в руководствах, вышедших в последние годы [6, 9, 19], рекомендации изменились на прямо противоположные: профилактическое назначение антибиотиков при ОП нецелесообразно. Что же послужило поводом для диаметрально противоположного изменения одного из «китов», на которых еще недавно держалась терапия пациентов с ОП в раннем периоде заболевания?

Задачей нашего исследования был анализ современного состояния вопроса профилактической антибактериальной терапии при тяжелом ОП на основании данных научных исследований последних лет.

Нами проанализированы база данных «Медлайн» за последние 10 лет и вышедшие за последние 5 лет руководства по хирургической панкреатологии.

Обоснование профилактического применения антибиотиков базируется на доказательстве того, что летальность при остром некротическом панкреатите (ОНП) четко коррелирует с суперинфекцией. Наиболее частыми инфекционными агентами являются грам-отрицательные бактерии кишечного происхождения, чья трансмиссия происходит в результате повреждения кишечного барьера и последующей транслокации [6].

При интерстициальном панкреатите, независимо от наличия либо отсутствия полиорганной недостаточности, профилактические антибиотики не играют роли в терапии. У пациентов с ПН до 2004 года было проведено шесть рандомизированых проспективных (но не двойных слепых) исследований, которые оценили влияние профилактического использования антибиотиков на уменьшение частоты инфицирования некроза и снижение летальности [4, 11, 20, 23, 26, 27]. На мета-анализе этих исследований [14, 28] и базировались рекомендации о целесообразности профилактического назначения антибиотиков, хотя, справедливости ради, следует указать, что указанные исследования показали достоверное уменьшение количества осложнений, но ни одно из них не показало достоверного уменьшения летальности.

Все приведенные исследования имели определенные недостатки, в частности недостаточную статистическую силу из-за небольшого числа пациентов, были не слепыми или включали пациентов с разной степенью тяжести заболевания [12]. Четыре мета-анализа опубликованных исследований антимикробной профилактики при ОНП сделали вывод, что профилактика уменьшает летальность [5, 14, 28, 32]. Однако эти метаанализы достигли статистической значимости только через включение исследований с определенными слабостями и нарушениями [25, 26].

Среди них был и Кокрановский обзор [5], авторы которого заключили, что несмотря на использование различных антимикробных препаратов, степень некроза и продолжительность лечения, имеется сильная степень доказательности того, что антимикробная профилактика снижает риск инфекции и смертности.

Ситуация изменилась при появлении более нового многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролированного исследования, проведенного в Германии Isenmann et al [17], в 2004 году, в котором провели оценку эффективности ципрофлоксацина и метронидазола в уменьшении осложнений и летальности при ОНП. Результатом исследования было отсутствие различия в частоте инфицированного некроза, органной недостаточности, или летальности при проведении профилактики и назначении плацебо [17].

Это исследование тоже подлежит критике, ведь возникает вопрос: доказывает ли это исследование то, что антибиотикотерапия в общем не предотвращает инфицирование, или оно просто указывает на то, что фторхинолоны в комбинации с метронидазолом уступают по эффективности карбапенемам [4, 19, 21]?

Подобные результаты были получены в новом (проведенном в 2007 году) рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании на 100 пациентах [12]. Результаты исследования даже показали недостоверное увеличение частоты развития панкреатической и перипанкреатической инфекции: 18% (9 из 50) пациентов в группе, получавшей меропенем в сравнении с 12% (6 из 50) в группе плацебо (P = 0.401); и общей летальности – 20% (10 из 50) в группе меропенема и 18% (9 из 50) в группе плацебо (P = 0.799).

Если добавить данные двух последних исследований — Isenmann et al. [17] и Dellinger et al. [12] к данным Кокрановского обзора [25], то сравнение между группами, где применяли антибиотики и плацебо, теряет статистическую значимость как для частоты развития панкреатической инфекции, так и для летальности. В результате Dellinger et al. [12] сделали заключение, что профилактические антибиотики не должны использоваться без четких доказательств их преимущества.

Проведенные исследования разделили мнение панкреатологов на две точки зрения: те, которые считают, что раннее лечение карбапенемами эффективно предотвращает инфицирование ПН и уменьшает летальность [1, 4, 23] и те, которые считают, что антибиотикотерапия должна быть назначена только по необходимости и при определенных клинических показаниях [17]. Критерии начала антибиотикотерапии по необходимости у пациентов с предсказанным тяжелым ОП изложены Isenmann et al. [17]: раннее развитие сепсиса или синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), ранее развитие недостаточности двух и более органов и систем, доказанная панкреатическая и экстрапанкреатическая инфекция и повышение С-реактивного протеина в комбинации с признаками панкреатической и экстрапанкреатической инфекции.

В дискуссии стали все чаще обсуждать вопросы отрицательных эффектов антибиотикопрофилактики. Действительно, рутинное назначение профилактических антибиотиков широкого спектра действия нарушает бактериологию вторичной панкреатической инфекции от преимущественно грам-отрицательной флоры к преимущественно грам-положительной и грибковой суперинфеции [16]. Грибковые инфекции становятся более значимыми при назначении антибиотиков на протяжении длительного периода времени [13] и, возможно, приводят к увеличению летальности [7]. Внутрибрюшная грибковая инфекция была обнаружена у 37% пациентов с тяжелым ОП и инфицированным ПН которые получали профилактические антибиотики [10]. G. Butturini и соавт, (2005) [9] считают, что для предотвращения грибковой суперинфекции при некрозе менее 30% ПЖ длительность антибиотикопрофилактики не должна превышать 5-7 дней.  Возник закономерный вопрос: может быть цена предотвращения бактериальной инфекции при ПН заключается в повышении частоты грибковой инфекции с высокой летальностью [19]?

В последние годы было опубликовано более 10 мета-анализов и систематических обзоров, которые единодушны в своем мнении: профилактическое применение антибиотиков не уменьшает частоты инфицирования ПН, летальности и на данном уровне доказательности не моет быть рекомендовано [2, 15, 18, 22, 30, 31, и др.]. Это позволило R. Pezzilli (2009) [24] справедливо заметить, что количество мета-анализов превысило количество проведенных исследований и задать вопрос: а нужны ли нам еще мета-анализы по данной теме?

Два последних проведенных исследования [12, 17] тоже имеют недостатки, в частности они не набрали количество пациентов, требуемых для статистически рассчитанной репрезентативной выборки. Одно исследование было остановлено после адаптивного временного анализа [17] и, как указано самими авторами, размер выборки не был достаточно большим, чтобы обнаружить потенциальные благоприятные воздействия относительно редко встречающихся вторичных конечных результатов, таких как летальность, ПН, шок, и почечная недостаточность; второе исследование [12] было остановлено из-за недостатка средств для того, чтобы его продолжить.

Тем не менее, эти исследования дали повод большинству авторов в конце концов заключить, что профилактические антибиотики не предотвращают панкреатическую инфекцию, не уменьшают летальность при тяжелом ОП, единственным улучшением является значимое уменьшение длительности пребывания в госпитале [22]. Bettina M. Rau and Hans G. Beger (2008) [25] сделали вывод, что хорошее документированные негативные последствия повсеместного использования антибиотиков широкого спектра действия и дополнительные затраты на их применение превышают доказанные преимущества.

Таким образом, современная мировая литература пришла к мнению, что рутинное назначение профилактических антибиотиков не может более считаться доказанным, до тех пор, пока большие исследования не продемонстрируют противоположного. В настоящее время, профилактическая антибиотикотерапия не рекомендуется при ПН. Антибиотикотерапия должна быть предназначена для лечения развившихся инфекций, таких как инфекции кровотока, легких, или мочевых путей [3].

Однако можно ли утверждать, что проблема профилактической антибиотикотерапии при ОП обрела окончательное решение? Остается без ответа целый ряд вопросов: почему так диаметрально противоположно произошло изменение результатов исследований: это связано с изменением лечения ОП или обусловлено другими причинами? Достаточно ли всего двух исследований, проведенных с определенными недостатками для изменения лечебной тактики? При каких клинико-морфологических формах ОП возможно получить эффект от профилактической антибиотикотерапии и какой оптимальный режим ее следует выбрать?

Интересно, что в недавних исследованиях пациентов с ПН отмечена тенденция к уменьшению частоты инфицирования некроза по сравнению с предыдущими годами [17]. Объяснение этого факта до конца неясно, но, возможно, это связано с более энергичным восстановлением объема жидкости, заканчивающимся улучшенной перфузией кишки, стабилизацией целостности кишки, и сокращением транслокации бактерий [6, 9].

Таким образом, следует отметить, что вопрос профилактического применения антибиотиков далек от окончательного решения; необходимы дополнительные и хорошо выполненные исследования, которые должны доказать или опровергнуть преимущества антибиотикопрофилактики при тяжелом ОП, также принимая во внимание отрицательные воздействия, эффекты различной продолжительности терапии, выбора оптимального препарата, и выяснить, связан ли результат инфекции с ее этиологией [8, 24].

Вывод: Большинство современных зарубежных источников указывают на нецелесообразность профилактического назначения антибактериальных препаратов у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Однако необходимы дальнейшие исследования для решения этого вопроса с позиций доказательной медицины.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бобров О.Е. Мифы и реальности панкреатологии: целесообразно ли использование антибиотиков в лечении больных острым панкреатитом? // Хірургія України. – 2008. — №4. – С.7-18.
2. Bai Y., Gao J., Zou D.W., Li Z.S. Prophylactic antibiotics cannot reduce infected pancreatic necrosis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.103, N.1. – P.104-110.
3. Banks P.A., Freeman M.L. Practice guidelines in acute pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P.2379–2400.
4. Bassi C., Falconi M., Talamini G. et al. Controlled clinical trial of pefloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis // Gastroenterology. – 1998. – Vol.115. –P.1513–1517.
5. Bassi C., Larvin M., Villatoro E. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis // Cochrane Database Syst Rev. – 2003. — Issue 4. — CD002941.
6. Beger H.G., Matsuno S., Cameron J.L. Diseases of the Pancreas: Current Surgical Therapy. – Berlin: Springer, 2008. – 905 p.
7. Beger H.G., Rau B., Isenmann R., et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis // Pancreatology. – 2005. – Vol.5. – P.10–19.
8. Brown A. Prophylactic antibiotic use in severe acute pancreatitis: hemlock, help, or hype? // Gastroenterology. – 2004. – Vol.126. – P.1195–1198.
9. Butturini G., Salvia R., Sartori N., Bassi C. Antibiotic prophylaxis for acute pancreatitis in clinical practice: rationale, indications, and protocols for clinical practice // Clinical pancreatology for practising gastroenterologists and surgeons / Ed. by J. Enrique Dominguez-Muсoz. — Blackwell Publishing Ltd., 2005. – P.102-105.
10. De Waele J.J., Vogelaers D., Blot S., Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy // Clin. Infect. Dis. – 2003. – Vol.37. – P.208–213.
11. Delcenserie R., Yzet T., Ducroix J.P. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis // Pancreas. – 1996. – Vol.13. – P.198–201.
12. Dellinger E.P., Tellado J.M., Soto N.E. et al. Early antibiotic treatment for severe acute necrotizing pancreatitis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study // Ann. Surg. – 2007. – Vol.245. – P.674–683.
13. Gloor B., Schmidt O., Uhl W., Büchler M.W. Acute pancreatitis: threat of fungal infection // Pancreatology. – 2001. – Vol.1. – P.213–216.
14. Golub R., Siddiqi F., Pohl D. Role of antibiotics in acute pancreatitis: a meta-analysis // J. Gastrointest. Surg. – 1998. – Vol.2. – P.496–503.
15. Hart P.A., Bechtold M.L., Marshall J.B., et al. Prophylactic antibiotics in necrotizing pancreatitis: a meta-analysis // South. Med. J. – 2008. – Vol.101, N.11. – P.1126-1131.
16. Howard T.J., Temple M.B. Prophylactic antibiotics alter the bacteriology of infected necrosis in severe acute pancreatitis // J. Am. Coll. Surg. – 2002. – Vol.195. – P.759–767.
17. Isenmann R., Runzi M., Kron M., et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial // Gastroenterology. – 2004. – Vol.126. – P.997–1004.
18. Jafri N.S., Mahid S.S., Idstein S.R., et al. Antibiotic prophylaxis is not protective in severe acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Surg. – 2009. – Vol.197, N.6. – P.806-813.
19. Lankisch P. G. Conservative therapy of acute pancreatitis // The pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine and surgery / Hans Beger et al. – 2nd ed. – 2008. – P.273-280.
20. Luiten E.J., Hop W.C., Lange J.F., Bruining H.A. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis // Ann. Surg. – 1995. – Vol.222. – P.57–65.
21. Manes G., Rabitti P.G., Menchise A., et al. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem // Pancreas. – 2003. – Vol.17. – P.e79–e83.
22. Mazaki T., Ishii Y., Takayama T. Meta-analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis // Br. J. Surg. – 2006. – Vol.93, N.6. – P.674-684.
23. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S., Campedelli A. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem // Surg. Gynecol. Obstet. – 1993. – Vol.176. – P.480–483.
24. Pezzilli R. Antibiotic Prophylaxis in Severe Acute Pancreatitis: Do We Need More Meta-Analytic Studies? // J.O.P. – 2009. – Vol.10, N.2. – P.223-224.
25. Rau B.M., Beger H.G. Bacterial and fungal infections in necrotizing pancreatitis: pathogenesis, prevention, and treatment // The pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine and surgery / Hans Beger et al. – 2nd ed. – 2008. – P.288-297.
26. Sainio V., Kemppainen E., Puolakkainen P. et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis // Lancet. – 1995. – Vol.346. – P.663–667.
27. Schwarz M., Isenmann R., Meyer H., Beger H.G. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study. // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1997. – Vol.122. – P.356–361.
28. Sharma V.K., Howden C.W. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis // Pancreas. – 2001. – Vol.22. – P.28–31.
29. Uhl W., Warshaw A., Imrie C. et al. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis //Pancreatology. – 2002. — vol. 2. – Р. 565 — 573.
30. Wittau M., Hohl K., Mayer J., et al. The weak evidence base for antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. – 2008. – Vol.55, N6. – P.2233-2237.
31. Xu T., Cai Q. Prophylactic antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis: results from a meta-analysis // Scand. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.43, N.10. – P.1249-1258.
32. Zhou Y.M., Xue Z.L., Li Y.M., et al. Antibiotic prophylaxis in patients with severe acute pancreatitis // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2005. – Vol.4. – P.23-27.

РЕФЕРАТ

В статье проанализировано современное состояние вопроса профилактического назначения антибиотиков у пациентов с тяжелым острым панкреатитом и панкреатическим некрозом. Большинство современных зарубежных источников указывают на нецелесообразность профилактического назначения антибактериальных препаратов у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Однако необходимы дальнейшие исследования для решения этого вопроса с позиций доказательной медицины.

Ключевые слова: острый панкреатит, панкреатический некроз, антибиотикопрофилактика, антибиотикотерапия

SUMMARY

In the article were analyzed modern state of question of prophylactic use of antibiotics in patients with severe acute pancreatitis and pancreatic necrosis. Most papers show that there is no strong evidence for use prophylactic antibacterial medicines in patients with severe acute pancreatitis. Further better designed studies are needed to support antibiotic prophylaxis from the positions of evidence based medicine.

Key words: acute pancreatitis, pancreatic necrosis, antibiotic prophylaxis, antibiotic treatment